肠道微生物群促进结直肠癌转移 [复制链接]

Bacteriabreakbarriertopromotemetastasis（细菌破坏屏障促进转移）

肠道微生物群促进结直肠癌，但其在转移中的作用尚不明确。在本期《癌细胞》杂志上，Bertocchi等人报道肿瘤内细菌破坏肠道血管屏障，导致细菌扩散到肝脏并形成转移前生态位，有利于转移细胞的募集。

肠道微生物群组成和功能影响多种癌症的易感性，包括结直肠癌（CRC）。由于调节免疫反应和宿主DNA稳定性的细菌特性，肠腔和粘膜微生物都与腺瘤癌的进展有关。然而，关于肠道微生物群对肿瘤转移的影响知之甚少。原发性结直肠癌转移的主要器官部位是肝脏，肝脏门静脉在生理上与肠道相连，门静脉从结肠和直肠排出静脉血。肿瘤扩散的关键步骤之一是将原发癌细胞通过血管或淋巴结血管注入循环系统。回馈至门静脉的巨大肠道毛细血管网络代表了癌细胞迁移的潜在重要途径。然而，在稳态条件下，结构屏障阻止管腔细菌和大分子通过肠上皮扩散到血管系统。例如，肠上皮和相关的紧密连接蛋白形成一个有效的屏障，从化学和物理上分离管腔内容物与粘膜下免疫和血管系统。另一个物理屏障是肠血管屏障（GVB），一个由紧密连接蛋白、胶质细胞和周细胞粘合在一起的相互作用的内皮细胞组成的细胞网络。然而，在某些病理条件下，如肠道感染，这些屏障可能被打破。例如，在感染肠道病原体鼠伤寒沙门氏菌期间，受损的GVB导致大分子易位和传染源传播。这一观察结果表明，GVB可能是肠道细菌传播的一个重要屏障，对宿主体内平衡，特别是肝功能具有潜在的有害影响。在本期研究中，Bertocchi等人证明，Virf+肿瘤驻留大肠杆菌C17破坏GVB并易位到肝脏，在那里它创造了一个有利于癌细胞种植的转移前生态位（PMN），从而促进结直肠癌肝转移的形成（图1）。

图1VirF+E促进大肠癌肝转移的示意图。大肠杆菌瘤内Virf+E。大肠杆菌（步骤1）分解与PV-1表达增加相关的GVB（步骤2），允许肠道微生物转移到肝脏（步骤3）。播散的微生物定植于肝脏（第4步），并建立一个PMN微环境，其特点是趋化因子和ECM沉积的表达增加（第5步）。原发性结直肠癌细胞转移到肝脏，PMN促进了移植（第6步）。

为了研究GVB破坏与肝转移之间的联系，Bertocchi等人利用从结直肠癌患者身上切除的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）人类结肠，对GVB破坏的标志物质膜囊泡（PV）-1进行了回顾性表达分析。他们发现原发性肿瘤中PV-1表达评估的GVB破坏、远处肝转移和患者预后差之间存在关联。有趣的是，PV-1的表达与淋巴结转移数目无关；这一结果表明，GVB破坏后的癌细胞不会通过LN传播。此外，原发性肿瘤中PV-1高表达的大肠癌患者在转移性肝病变中的细菌表达增加，这表明可能通过GVB进行微生物传播。

重要的是，为了探讨C17与人类结直肠癌转移的临床相关性，作者对PV-1高转移结直肠癌患者和PV-1低非转移肿瘤患者的FFPE切片进行了细菌DNA测序。他们发现E。与非转移性切片相比，转移性大肠杆菌C17在统计学上更高，同时伴有肝转移的增加。总之，这些发现提出了一个新的概念，即细菌*力因子以血管把关者为靶点，打开传播通道，从而在次级器官中形成新的环境免疫条件，这些条件支持原发性肿瘤外渗后的癌细胞生长（图1）。

这项研究带来了令人兴奋的临床相关发现，特别是关于PV-1表达与大肠癌肝转移的关系。在PV-1被证实为肝转移生物标志物之前，这一联系需要通过前瞻性研究来证实。这项研究还强调了复杂的微生物群与宿主的相互作用如何影响癌症的发展。例如，先前的一项研究表明，肠道微生物群介导的胆汁酸代谢减少抗肿瘤自然杀伤T（NKT）细胞的募集，从而促进肝转移。除了这种代谢联系外，如Bertocchi等人所示，GVB的破坏可能是微生物群改变转移过程的另一种手段。因此，细菌可以通过改变免疫环境（抗肿瘤细胞和PMN形成）来影响远处（代谢物）和局部（扩散）机制的转移。尽管分子证据表明E。coli-Virf在GVB分解时，该蛋白是T3SS组分的转录调节蛋白而不是效应蛋白。因此，确定T3SS依赖性效应蛋白对GVB降解的影响可能具有临床意义。随着许多肿瘤部位含有微生物群以及循环细菌具有癌症诊断价值的发现，有可能作为液体活检工具，人们应该认真研究微生物群作为转移的潜在标志物。此外，以微生物为基础的大肠癌诊断工具的开发也在不断取得进展。这些标记物可以与现有的基于宿主的生物标记物相结合，以更准确地识别大肠癌肝转移的高危患者。总之，Bertocchi等人对细菌在大肠癌肝转移中的作用有了新的认识，未来的研究应侧重于阐明这些发现的临床影响。