转移是肿瘤患者死亡的主要原因之一，肿瘤细胞播散和定植至今仍是肿瘤治疗的一大挑战。最近越来越多的研究发现，肿瘤细胞转移级联过程中的每一步都动态地选择性和适应其所处的代谢环境。肿瘤转移细胞为了在新环境中生存和生长，发展出与其原发肿瘤不同的代谢特征。因此，特定转移阶段的代谢特征可能成为预防和治疗肿瘤转移的靶点，靶向干预转移过程中特定的代谢特征可能阻止肿瘤的转移。年1月比利时鲁汶大学GabrieleBergers和Sarah-MariaFendt教授在《NatRevCancer》上发表了题为《Themetabolismofcancercellsduringmetastasis》的综述，动态细致的描述了肿瘤细胞在转移全过程中代谢重组的特点。现简单介绍如下：
肿瘤细胞具有运动性、侵入性和浸润性，可通过血液或淋巴进入循环。但是大多数细胞在此过程中死亡，仅少数在其它器官定植。而转移灶在营养和氧利用率方面可能与原发灶有很大差异，肿瘤转移细胞需要发展新的代谢特性才能在新环境中生存与生长。本综述按照转移过程中的级联步骤，依次讨论肿瘤细胞存活与增殖中的动态代谢重组过程。
肿瘤转移中的代谢调节
肿瘤细胞的代谢改变表现为“代谢可塑性”和“代谢灵活性”（图1）。“代谢可塑性”指肿瘤转移细胞可用一种代谢物来满足转移级联反应过程中不同的代谢需求，“代谢灵活性”是指的是肿瘤转移细胞可利用不同代谢物，来满足转移级联反应过程中相同的代谢需求。
本综述着重描述乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸四大营养物质在肿瘤侵袭、血液循环与在转移灶定植存活的代谢特征。
图1.转移肿瘤细胞的代谢可塑性与代谢灵活性
1丙酮酸和乳酸代谢
1.1侵袭性肿瘤细胞中丙酮酸和乳酸的代谢特征
乳酸和丙酮酸是细胞可直接从环境中吸收的营养物质。肿瘤细胞的转移属性是从增殖型转变为迁移型，其代谢变化可调节信号通路活性，促进与迁移侵袭相关的基因表达，丙酮酸和乳酸的代谢物直接促进肿瘤细胞的侵袭和迁移（图2a）。细胞内外间隙乳酸交换的主要功能蛋白，单羧酸转运体1(MCT1)和MCT4是肾透明细胞癌（RCC）无进展生存的独立预后标志物，高水平的MCT1表达与膀胱癌患者的低生存率相关。乳酸也可通过增强趋化促进乳腺癌迁移。乳酸和丙酮酸代谢可通过诱导各种信号通路和分子直接促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
图2.侵入和血行转移肿瘤细胞的代谢
1.2循环肿瘤细胞的丙酮酸和乳酸的代谢特征
循环肿瘤细胞需要增加其抗氧化能力，以避免基质脱离引起细胞死亡。乳酸和丙酮酸代谢可能有助于基质脱落细胞抵抗活性氧(ROS)、减少基质脱离(图2b)。血浆丙酮酸浓度与基质脱离及侵袭相关，肿瘤转移患者的血浆丙酮酸水平较健康人明显增高。可见循环肿瘤细胞会利用丙酮酸和乳酸以成功转移至目标器官。此外，血液中高浓度的乳酸和丙酮酸，可能通过缺氧诱导因子1α(HIF1α)促进缺氧反应，维持循环肿瘤细胞及细胞簇的活性。
综上，循环肿瘤细胞可通过摄取乳酸和丙酮酸，增强抗氧化作用以维持活性。
1.3转移肿瘤细胞定植过程中丙酮酸和乳酸的代谢特征
转移肿瘤细胞的定植需要适应新环境并创造一个适宜的位点进行增殖（图3；表1）。与原发部位相比，种植肿瘤细胞在继发部位可获取的营养物质种类和含量不同。例如，与血浆相比，肺间质液的丙酮酸含量较高。因此肿瘤细胞转移至肺后，多利用丙酮酸而非乳酸完成定植，并通过细胞外基质重塑建立适宜位点进行增殖。此外，丙酮酸在肺组织中可通过促进mTORC1信号分子的表达增强丝氨酸生物合成通路的活性，然而在肿瘤原发部位没有这种作用。尽管有证据表明丙酮酸和乳酸可促进在体肿瘤的增殖，但其对转移定植的重要程度仍不清楚。
图3.肿瘤细胞在转移器官定植过程的代谢
表1.肿瘤转移防治的代谢靶点
2谷氨酰胺代谢
谷氨酰胺是血浆中最丰富的游离氨基酸。许多肿瘤细胞会吸收谷氨酰胺，并通过碳或氮代谢产生非必需氨基酸和核苷酸。谷氨酰胺也可在线粒体内转化，进入TCA循环或充分氧化产生ATP。
2.1侵袭性肿瘤细胞谷氨酰胺的代谢特征
谷氨酰胺代谢对肿瘤侵袭极其重要，谷氨酰胺酶1（GLS1）的mRNA表达水平与结直肠肿瘤的淋巴结转移相关，且体外实验证明GLS1对缺氧介导的癌细胞迁移必不可少。GLS2可通过与小GTP结合蛋白RAC1结合，抑制其与鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）的相互作用，进而抑制RAC1降低癌症转移的发生。
谷氨酰胺来源的谷氨酸，由胱氨酸逆向转运蛋白xCT（也称为SLC7A11）分泌，是大肠肿瘤患者复发、肿瘤侵袭、淋巴结转移和静脉侵袭的预测标志物。抑制xCT可增强同型细胞-细胞间黏附，减弱细胞-细胞外基质黏附。因此，肿瘤细胞可以依赖谷氨酰胺和胱氨酸代谢改变细胞粘附和激活侵袭信号。
2.2循环肿瘤细胞的谷氨酰胺的代谢特征
目前关于谷氨酰胺代谢支持肿瘤细胞血行转移的证据不多（图2b,2c）。有淋巴转移的食管鳞状细胞癌患者由于xCT表达增加促进谷氨酸的分泌，因此与无转移患者相比，其血浆中谷氨酰胺浓度显著降低，谷氨酸浓度明显升高。此外，谷氨酸的细胞内代谢也与转移性肿瘤相关，将谷氨酸转化为α-酮戊二酸的谷氨酸脱氢酶（GDH），是结直肠肿瘤转移的预后标志物。
2.3转移肿瘤细胞定植过程中谷氨酰胺的代谢特征
近期对定植肿瘤细胞谷氨酰胺代谢变化（图3；表1）的研究表明，谷氨酰胺和胱氨酸代谢可促进细胞在远端器官定植。
3脂肪酸代谢
脂肪酸既是合成代谢和分解代谢过程中重要的能量物质，也是重要的信号分子。
.1侵袭性肿瘤细胞脂肪酸的代谢特征
肥胖与前列腺肿瘤、黑色素瘤和乳腺肿瘤等多种肿瘤的进展、转移和死亡相关，表明脂类参与转移级联反应并发挥作用（图2；表1）。在各类肿瘤中，脂肪酸摄取增加、脂质积聚、编码脂肪酸转运蛋白基因或其他脂肪酸代谢基因过表达，可促进肿瘤细胞浸润、迁移及播种。CD36是一种促进脂肪酸进入细胞的跨膜蛋白，当卵巢肿瘤细胞与脂肪细胞共培养时可诱导产生。CD36在肿瘤细胞开始发生转移时高表达，提示预后不良。CD36增强肿瘤细胞侵袭和迁移能力涉及多种机制，在肝脏肿瘤中，CD36相关的脂肪酸摄入可促进EMT，而在宫颈癌，CD36的促转移作用与TGFβ诱导的EMT有协同作用。
脂肪酸结合蛋白（FABPs）同样可以促进细胞对脂肪酸的吸收。如FABP4（也被称为A-FABP）与卵巢癌的转移潜、进展和死亡相关，FABP5（也被称为E-FABP）在透明细胞RCC和结直肠癌有类似特点。
肿瘤细胞也可从各种营养物质中重新合成脂肪酸，有证据表明脂肪酸的从头合成有助于肿瘤细胞的侵袭和迁移。脂肪酸无论是被吸收还是从头合成，都可以在细胞中进一步加工，包括硬脂酰辅酶a去饱和酶1(SCD1)和SCD5同工酶或脂肪酸去饱和酶2（FADS2），单去饱和可产生棕榈油酸等脂肪酸。高表达的SCD1通过单不饱和脂肪酸引起肿瘤细胞迁移，是提示结直肠癌患者的预后差的指标。由于，SCD1对黑色素瘤转移的作用存在争议，这可能与内质网应激反应和黑素细胞诱导转录因子（MITF）状态有关（表1）。另外，脂肪酸氧化可产生线粒体ROS，进而促进不同肿瘤细胞发生EMT。
总之，脂肪酸代谢可通过调节细胞信号通路和调控表观遗传修饰因子来调控肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
3.2循环肿瘤细胞脂肪酸的代谢特征
在发生血行转移的乳腺癌瘤患者中，其血液里的脂质含量往往较高（图2b,2c）。肿瘤细胞可利用外源性脂类物质，以维持其在血行转移过程中的生存。与血行转移相比，经淋巴系统转移的肿瘤细胞由ROS诱导的细胞铁死亡水平较低。这是由于淋巴液中油酸多存在于囊泡，使其中的肿瘤细胞摄取更多油酸，导致细胞膜不饱和，降低对脂质过氧化的敏感性。因此，脂肪酸对转移细胞的保护作用取决于转移途径。
3.3转移肿瘤细胞种植过程中脂肪酸的代谢特征
脂肪酸的摄取与代谢可促进转移肿瘤细胞在多个器官内的巢状生长（图3，表1）。除了脂肪酸的摄取，从头合成脂肪酸也与肿瘤细胞定植于远端器官相关。单不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸增多可导致线粒体功能障碍，从而减少乳腺癌转移至肺。脂肪酸氧化肿瘤转移性种植中的作用尚不清楚。在卵巢癌小鼠模型中，盐诱导激酶2(SIK2)可磷酸化ACC，促进肿瘤转移所需的脂肪酸氧化（图3c）。
总之，脂肪酸的摄取、合成和修饰通过多种机制促进肿瘤在转移位点的种植。
4转移过程中其他营养物质的代谢特征
4.1醋酸代谢
醋酸盐既可转化为乙酰辅酶A又会由乙酰辅酶A转化生成。醋酸盐的代谢重组可发生在循环肿瘤细胞和定植在其他器官（如肝脏）的肿瘤细胞。通过转化为乙酰辅酶A参与三羧酸循环，醋酸盐为乳腺癌、非小细胞肺癌、透明细胞RCC、黑色素瘤和子宫内膜癌脑转移提供生物能量（图3d）。
4.2丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺代谢
丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺是细胞产生的非必需氨基酸，也可被转移的肿瘤细胞不同程度的利用。丝氨酸代谢在肿瘤转移发生中的作用如下：丝氨酸生物合成途径的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），通过维持线粒体氧化还原稳态促进乳腺癌肺转移的形成（图3a）；抑制PHGDH使脑组织丝氨酸的利用率降低，阻滞乳腺癌脑转移的出现（图3d），同时降低肺转移的mTORC1信号。此外，原发性乳腺癌依赖丙氨酸分解代谢，而乳腺癌肺转移依赖丙氨酸生物合成。
天冬氨酸抑制天冬酰胺合成酶（ASNS）下调间质基因表达，降低循环肿瘤细胞的数量以及侵袭性（图2a）。
脯氨酸循环包括脯氨酸脱氢酶（PRODH）分解代谢和吡咯-5-羧酸还原酶1（PYCR1）合成，是乳腺癌肺转移所必需的代谢途径。
代谢灵活性与非灵活性
1循环肿瘤细胞的抗氧化应激机制
循环肿瘤细胞通过利用不同的营养物质，如丙酮酸、乳酸、脂肪酸、谷氨酰胺和葡萄糖，抗氧化应激和ROS的生成，避免ROS引起的细胞死亡，如细胞铁死亡（图4）。
图4.肿瘤转移过程中的营养利用的灵活性与非灵活性。
2转移肿瘤细胞种植过程中ATP的生成
肿瘤细胞在转移种植过程中，利用不同的营养物质如脂肪酸、脯氨酸、葡萄糖产生ATP满足其能量需求（图4），同时靶向干预其中某种营养物质可见导致血行转移肿瘤细胞数量减少或转移灶形成减少（图4）。转移肿瘤细胞的代谢非灵活性，取决于转移器官、细胞状态、来源细胞、微环境或遗传环境。肿瘤细胞的代谢非灵活性是潜在的治疗靶点，在抑制转移形成的同时不会损害原发位点肿瘤的生长，，可能成为转移患者的新治疗策略。代谢治疗可能存在的问题是转移过程中的某些特性在形成转移灶后都消失，如播种细胞能量需求增加、血行转移细胞对氧化应激的敏感性增强等，因此主张针对代谢特征进行不同治疗窗的目标导向疗法。肿瘤扩散已成为一个可接受的临床试验终点，代谢疗法可能会应用在新辅助治疗中。
3转移灶的代谢演变
肿瘤细胞成功转移到远处器官后，转移灶表现出与原发肿瘤相似的生长、增殖和再生表型。但越来越多的证据表明，肿瘤由原发发展至转移存在代谢演变，在转录水平、翻译后修饰和代谢组学上有显著差异，最终表现为与转移部位相关的代谢异质性。
出现上述改变的原因主要是以下两方面（图5）：一方面，原发肿瘤微环境中基因或代谢异质性的细胞，可选择最佳适宜器官环境生长。另一方面，几个肿瘤细胞亚种群可适应在某特点环境的器官生长。这种选择和适应过程发生，取决于肿瘤的来源和转移部位。无论是主动选择还是被动适应，代谢环境对继发性肿瘤生长至关重要。转移部位的微环境可发生改变以增加转移瘤的适应性。相对应地，微环境也可能使肿瘤细胞代谢重组以适应新的转移环境。
以上研究表明了一个新的观点：肿瘤原发灶和转移灶的代谢属性不同，转移肿瘤细胞具有特定环境生长的代谢优势或者具有适应特定环境代谢特性（图5）。不仅仅是微环境的营养物质，微环境的其他因素如基质细胞，共同组成有利于肿瘤转移定植的微环境。因此可以试图推测：生长在同一器官或者具有相同转移途径的肿瘤转移细胞，其在代谢特性可能比同一来源不同转移灶的更相似。
图5.选择和适应过程造就原发灶与转移灶之间的代谢差异
然而值得注意的是，环境不是代谢重组的唯一决定因素，其他因素如肿瘤细胞来源的影响，可能大于营养物质的作用。同时一些编码代谢功能的基因突变有助于肿瘤细胞的转移，如转移初期依赖的CD36，在多种肿瘤及转移部位都是十分必要的，成为肿瘤治疗中非常有潜力的靶点。
“论肿道麻”点评
肿瘤细胞在转移过程中的特定代谢干预点，可阻止细胞转移生长，有效抑制播散。这些干预靶点不仅受肿瘤类型的影响，更取决于动态转移过程的阶段和位置。重要的是，肿瘤细胞转移成功与否可能受转移灶营养成分的影响。无论是肿瘤细胞还是正常细胞，代谢特征的复杂性及其在维持和扩散的必要性，使靶向代谢的肿瘤治疗具有挑战性。靶向代谢的肿瘤治疗需要更深入细致的了解在转移过程中肿瘤细胞及其定植微环境的代谢异质性和靶向代谢治疗的具体效应。
编译：刘铭月，吴启超
审校：张*，缪长虹
原始文献：BergersG,FendtSM.Themetabolismofcancercellsduringmetastasis.NatRevCancer.Mar;21(3):-.
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