白癜风能好么 https://m-mip.39.net/news/mipso_6288655.html大家好，今天推荐一篇发表在CELL上的论文，通讯作者是来自哈佛大学医学院、HMSBlavatnik研究所的ArleneH.Sharpe教授和MarciaC.Haigis教授，两位教授专注于免疫学和细胞生物学等领域研究。
本论文报道了一种基于代谢适应性的肿瘤微环境内癌细胞与免疫细胞营养性竞争的有趣现象，并获得了“具有免疫原性的癌细胞会根据高脂饮食重新调节其新陈代谢”这一新发现，提出了将代谢重编码应用于改善现行癌症免疫疗法的新策略。
肥胖增加了十几种不同类型癌症的风险。多年来，科学家已经发现了与肥胖相关的可导致肿瘤生长的过程，例如代谢变化和慢性炎症，但对肥胖与癌症之间的详细相互作用过程仍不清楚。
该研究发现了一个十分有趣的现象：肥胖症带来的机体代谢变化，使得整个肿瘤微环境内的癌细胞在争夺养料方面胜过能杀死肿瘤的免疫细胞（CD8+T细胞）。即面对微环境变化，具有免疫原性的癌细胞能通过重新编码自身的代谢途径而适应新环境，并充分利用高脂膳食带来的丰富脂肪作为其主要能量来源，以此剥夺微环境内CD8+T细胞对某些关键脂肪酸的利用。
（肿瘤内部和周围的不同细胞和分子，一起被称为肿瘤微环境。）
作者将小鼠随机分组，分别喂食常规对照饮食（CD）和高脂膳食（HFD），喂食8～10周后一同注射MC38大肠腺癌细胞、E乳腺癌细胞，B16黑色素瘤细胞和路易士肺癌细胞等具有强/中/弱免疫原性的癌细胞。
发现具有强免疫原性的癌细胞，如MC38大肠腺癌细胞、E乳腺癌细胞可以在HFD组以CD8+T细胞依赖的方式快速生长。而与此同时，肿瘤微环境内的CD8+T细胞的数量和功能出现下降。
分析显示，在高脂膳食下，癌细胞能够重新编码其新陈代谢以增加脂肪摄取和利用，而CD8+T细胞则不能。最终耗尽了某些关键脂肪酸的肿瘤微环境，使T细胞无法获得这种必需的养料。
通过几种不同的先进方法，包括单细胞基因表达分析，大规模蛋白质调查和高分辨率成像，作者确定了与饮食有关的肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞代谢途径的变化。
例如CD组肿瘤中富含糖代谢以及氧化还原途径，而相比之下，HFD组肿瘤富含脂肪和胆固醇代谢（糖鞘脂生物合成，类固醇生物合成，脂肪酸代谢和TCA循环）、叶酸生物合成、戊糖和葡萄糖醛酸相互转换等途径，表明高脂膳食可导致具有免疫原性的癌细胞的脂肪的利用途径被强化。
有意思的地方在于，作者将发现的脂肪利用途径强化关联起了细胞内的Phd3蛋白，该蛋白在正常细胞中已被证明可阻止脂肪过度代谢。与正常机体相比，肥胖环境中的癌细胞Phd3表达明显降低。
当作者迫使肿瘤细胞过度表达Phd3时，他们发现这削弱了肿瘤在肥胖小鼠体内摄取脂肪的能力，恢复了肿瘤微环境中CD8+T细胞对关键游离脂肪酸的可用性。
Phd3表达的增加在很大程度上逆转了高脂膳食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与低Phd3的肿瘤相比，高Phd3的肿瘤在肥胖小鼠中的生长较慢。这是CD8+T细胞活性增加的直接结果。在缺少CD8+T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受Phd3表达差异的影响。
最后，作者还分析了人类肿瘤数据库，发现低Phd3表达与免疫学上偏向于“Cold”的肿瘤有关，后者被定义为较少免疫细胞数量的肿瘤。
作者认为，癌细胞脂肪代谢途径在人类疾病中起重要作用，肥胖/高脂膳食会降低多种癌症的抗肿瘤免疫能力。这一结果为更好地理解肥胖如何影响癌症，以及患者新陈代谢对癌症治疗的影响奠定了基础。虽然现在还无法确定Phd3是否是最佳治疗靶标，但这一发现打开了治疗代谢脆弱性癌症新策略的大门。
本文作者：吴轶
谢振峰（江南大学）
责任编辑：吴轶
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