星期三
年10月7日
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遗传高风险评估指南
目录
遗传性结直肠癌综合征的评估（HRS-1）
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中文版
脚注：
a.参见癌症风险评估和咨询原则（HRS-A）。
b.致病性变异体包括可能致病性变异体。SlavinTP,etal.JNatlCancerInst;:-.
c.林奇综合征相关肿瘤包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、泌尿道上皮癌、脑癌（通常是胶质母细胞瘤）、胆道癌、小肠癌，以及Muir-Torre综合征中所见的皮脂腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤。
d.PCR或者二代测序诊断为高度微卫星不稳定（MSI-H），或者免疫组化提示一个或一个以上的错配修复蛋白表达缺失（dMMR）且没有MLH1启动子甲基化的任何肿瘤。
e.增加遗传评估风险的个人史和家族史，包括但不限于，先天性视网膜色素上皮肥大、骨瘤、多生牙、硬纤维瘤、甲状腺乳头状癌的筛状变异型、脑癌（通常为髓母细胞瘤）和肝母细胞瘤。
息肉病综合征可能性的风险评估/遗传评估（HRS-2）f,g,h
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中文版
脚注：
f.见遗传性结直肠癌的综合评估(HRS-A,4/6)。
g.强烈推荐在基因检测前和检测结果出来以后进行遗传咨询/患者教育。遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤内科医生、胃肠病医生、外科医生、肿瘤科护士或具有专业知识和经验的其他卫生专业人员，应尽早参与潜在符合遗传性综合征筛查标准的患者的遗传咨询。
h.如果存在结直肠癌的个人史，且有一种以上的综合征可能解释其表现，可以考虑行多基因检测。
i.如果评估是基于有≥1位亲属患息肉病的家族史，则发病亲属的息肉类型（如果已知）可指导检测。
j.腺瘤性息肉病相关的基因突变，包括但不限于GREM1、POLE、POLD1和AXIN2的单等位基因突变,以及NTHL1和MSH3的双等位基因突变。
肿瘤风险评估和咨询的原则（HRS-A）
HRS-A,1/6
风险评估和咨询的原则；基因检测考虑因素
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中文版
●当提供基因检测（即检测前咨询）和公布结果后（即检测后咨询）时，强烈建议进行癌症风险评估和遗传咨询。1-5遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤学家、胃肠病学家、外科医生、肿瘤科护士或其他具有癌症遗传学专业知识和经验的健康专业人员应尽早参与患者的咨询。
基因检测考虑因素
●应在适当的高风险人群中考虑检测，这将影响被检测个体和/或其高危家庭成员的医疗管理。它应该在一个可以充分解释的环境中进行。1
●与这些标准相关的致病性/可能致病性变异检测的概率将根据家庭结构而变化。家族病史/结构未知或有限的个体可能低估了家族性致病性/可能致病性变异检测的可能性。
●接受同种异体骨髓移植的患者不应通过血液或唾液样本进行分子遗传学检测，因为供体DNA的污染将导致检测结果不可靠。如果可获得，应从成纤维细胞培养物中提取DNA。如果没有这种DNA来源，可以考虑刷面颊部或皮肤活检。
●全面的基因检测包括对基因全长测序和基因大片段缺失/重排的检测。鼓励在临床批准和验证的商业或学术实验室中进行检测。参见“HRS-A,3/6”。
●对于年龄18岁的儿童，如果结果不影响医疗管理，通常不建议进行基因检测。6
●可能致病性变异体的处理通常与致病性变异体相似。
HRS-A,2/6
基因检测的方法；亲属的风险；生殖选择
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基因检测方法
●如果一个以上的家庭成员患有与特定遗传性癌症综合征高度相关的癌症，请考虑首先检测诊断癌症时年龄最小的家庭成员、多原发癌患者、与该综合征相关的其他癌症，或与先证者/患者血缘关系最近者。如果没有活着的、患有该综合征特异性癌症的家庭成员，请考虑检测受其它癌症影响的一级或二级家庭成员，且这些癌症被认为与所涉及的基因有关（例如，结直肠癌、子宫内膜癌或泌尿道上皮癌与LS致病性变异体）。
●如果没有患癌症的家庭成员供检测，也可以考虑对未患癌的家庭成员进行检测。应该讨论解释检测结果的重大局限性。
●如果未发现致病性/可能致病性变异，请考虑转诊至遗传学专家处进行评估（如果尚未进行）；检测其它遗传性癌症综合征可能是合适的。
●对家庭成员检测到临床意义不明的变异，不能用于临床目的。可以推荐他们参加某个研究，比如，通过临床实验室或注册管理机构的变异体重新分类研究，重新定义该变异体的功能影响。
亲属的风险
●针对亲属可能遗传的癌症风险、风险评估选择和管理提供建议。
●为有风险的亲属推荐遗传咨询和基因检测。
生殖选择
●对于育龄期患者，建议进行产前诊断和辅助生殖的选择，包括植入前遗传学诊断。讨论应包括这些技术的已知风险、局限性和益处。
●某些基因（如MUTYH）和多基因组合中包含的某些其他基因的双等位基因的致病性/可能致病性变异可能与常染色体隐性疾病有关。因此，对于这些类型的基因，如果能够为生殖决策和/或风险评估和管理提供信息，将考虑对同一基因中致病性/可能致病性变异的配偶进行携带者检测。7
脚注：
1.RobsonME,BradburyAR,ArunB,etal.AmericanSocietyofClinicalOncologyPolicyStatementUpdate:GeneticandGenomicTestingforCancerSusceptibility.JClinOncol;33:-.
2.BerlinerJL,FayAM,CummingsSA,BurnettB,TillmannsT.NSGCpracticeguideline:riskassessmentandgeneticcounselingforhereditarybreastandovariancancer.JGenetCouns;22:-.
3.AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists;ACOGCommitteeonPracticeBulletins--Gynecology;ACOGCommitteeonGenetics;SocietyofGynecologicOncologists.ACOGPracticeBulletinNo.:Hereditarybreastandovariancancersyndrome.ObstetGynecol;:-.
4.LancasterJM,PowellCB,ChenLM,RichardsonDL;SGOClinicalPracticeCommittee.SocietyofGynecologicOncologystatementonriskassessmentforinheritedgynecologiccancerpredispositions.GynecolOncol;:3-7.
5.WeitzelJN,BlazerKR,MacdonaldDJ,CulverJO,OffitK.Genetics,genomics,andcancerriskassessment:Stateoftheartandfuturedirectionsintheeraofpersonalizedmedicine.CACancerJClin;61:-.
6.CommitteeonBioethics;CommitteeonGenetics,andAmericanCollegeofMedicalGeneticsand;GenomicSocial;Ethical;LegalIssuesCommittee.Ethicalandpolicyissuesingenetictestingandscreeningofchildren.Pediatrics;:-.
7.OffitK,LevranO,MullaneyB,etal.Sharedgeneticsusceptibilitytobreastcancer,braintumors,andFanconianemia.JNatlCancerInst;95:-1.
HRS-A,3/6
评估基因检测的信息来源
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评估基因检测信息的来源
●在将任何胚系突变结果用于医疗管理之前，重要的是确定所报告的结果是否来自经美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正法案（CLIA）认证的实验室，以发布胚系突变检测报告，并直接递交给医疗服务提供者。一些州（例如，纽约）可能有额外的报告要求。
●当通过以下各种数据来源发现潜在致病/可能致病变异时，建议再去经过认证的实验室进行胚系基因突变检测的验证：
?提供祖先（有时是健康体检）信息的商业实体通常通过基于微阵列的单核苷酸多态性（SNP）检测来实现，该检测尚未经过临床验证。消费者可以使用第三方软件应用程序来获得这些公司提供的原始数据的解释。原始数据和第三方软件无法提供适合医疗管理的信息，因为这些服务不受质量控制流程的影响，最近的研究表明错误率很高。8
?基于肿瘤组织的基因突变检测可以作为胚系基因突变检测的补充，也可用于辅助结果的解读。但是：
?实验室报告的仅从肿瘤组织检测中获得的致病性/可能致病性变异体，可能是体系突变或胚系突变。虽然胚系突变有时可以高度可信地推断，对于那些临床高度怀疑为致病性/可能致病性的变异（基于患者的个人史/家族史或临床特征，并且在某些情况下致病/可能致病的变异频率），仍然需要行胚系突变检测进行确认。
?具有胚系突变临床意义的几个基因的体细胞致病性/可能致病性变异体也很常见（例如，TP53、STK11、PTEN），并且很少需要进行胚系突变检测，除非临床/家族史特征提示可能为致病性/可能性致病性变异体。
?应该注意的是，肿瘤组织基因突变检测中没有报道的致病性/可能致病性变异体，并不能排除该基因存在胚系致病性/可能致病性变异体的可能性。无论肿瘤组织基因突变检测结果如何，对于那些符合检测标准的患者，临床上仍然推荐行胚系突变检测。
?研究：
?患者可能参与了包括胚系基因组分析的研究，或者由于其自身或亲属的疑似遗传病而进行了某种类型的基因组检测。可能已经报告了与癌症风险有关的偶然胚系发现。9在这种情况下，建议与遗传专业人员和/或报告实验室一起审查结果，以确定原始报告是否由经过适当认证的实验室生成，以及是否需要进行基因突变检测的验证。
脚注：
8.Tandy-ConnorS,GuiltinanJ,KrempelyK,etal.False-positiveresultsreleasedbydirect-to-consumergenetictestshighlighttheimportanceofclinicalconfirmationtestingforappropriatepatientcare.GenetMed;20:-.
9.GreenR,BergJ,GrodyW,etal.ACMGre
